ストレスが病気の悪化や突然死をもたらす仕組みが解明

慢性ストレス負荷により室傍核(黄色の部分)での交感神経が活性化し(①)、第3脳室/視床/海馬の境界部にある特定血管においてケモカインというタンパク質が産生され、血液内に存在する中枢神経系抗原を認識する病原性CD4+T細胞が血液脳関門を超えてこの血管周囲に集まり、それを起点にほかの免疫細胞も集まって炎症が誘導される。この特定血管で生じた微小炎症が契機となり、新たな神経回路(②から⑤)が活性化し、胃・十二指腸を含む上部消化管での炎症が誘導されることで、心臓の機能不全により突然死が起こる

　北海道大学は8月16日、ストレスが病気を悪化させる分子メカニズムを解明したことを発表した。

　慢性的なストレスが、胃腸疾患や心疾患など、さまざまな病気を悪化させることは、「病は気から」という言葉がある通り、経験的に知られているが、その分子メカニズムはほとんど明らかとなってなかった。

　村上教授らの研究グループは、これまでの研究で、多発性硬化症のモデル(実験的自己免疫疾患性脳脊髄炎、EAE)マウスでは、重力や痛みの刺激によって「ゲートウェイ反射」が起こり、特定の神経回路の活性化を通じて、免疫細胞の侵入口が中枢神経系のそれぞれ別の場所の血管に形成されることで、中枢神経系の炎症状態が変化することを発見している。

　グループは、過労による突然死や「病は気から」の原因として認識されている慢性的なストレスが、特定の神経回路の活性化を介してEAEの症状を悪化させるのではないかと考え、その影響や分子機構について調査を行なった。

　実験では、EAEを発症したマウスを特殊なケージで飼育することで、慢性ストレスの1つである「睡眠障害」を誘導。また別の慢性的なストレスとして、床敷を湿らせたケージでも飼育を行なった。

　前述の慢性的なストレスを誘導したマウスに移入EAEを行なったところ、通常のEAE症状である尾部、後肢の麻痺は起こらず、突然死した。一方、EAE単独もしくは、慢性的なストレス単独では、死亡するマウスは現れなかった。

　突然死の原因を解析すると、人間でも慢性ストレスによって影響を受けやすい臓器として知られる、胃や十二指腸の炎症による出血が引き金となり、心臓の機能が低下したことによるものと判明した。

　EAEの原因となる免疫細胞が中枢神経系のどこから侵入したか解析したところ、通常ではL5背側血管であった侵入口が、脳内の第3脳室、海馬、視床に囲まれた特定血管に移動していることを発見。特定血管周囲で生じた微小炎症により新規の神経回路が活性化し、胃・十二指腸炎症、心機能低下が生じていることが明らかとなった。

　結果、脳内の特定血管に生じた微小炎症が、新規の神経回路を活性化させることで、通常のストレス反応を大きく増強すること、さらに胃・十二指腸・心臓の機能低下を誘導することを示しており、「病は気から」の分子機構の一例を表しているという。

　これまで、慢性的なストレスがどのように多くの臓器の機能を低下させているのかは不明だったが、今回の研究により、脳内に生じた微小炎症が、新たな神経回路を活性化することで臓器の機能を低下させていることが、世界で初めて明らかなった。

　同大学では、多発性硬化症は病気の悪化とともに治療法がまだない進行型になることが大きな問題となっているが、その発症原因や今後の治療法の解明に大きな示唆を与える可能性があり、アルツハイマー病などの認知症患者で見られる脳内微小炎症も、今回の発見と同様に、新規の神経回路の活性化を介して脳を含む臓器機能の不調を誘導している可能性が示されたとしている。